Dr Jekyll ou Mr Hyde ? AGR2, une protéine pas nette…

Des chercheurs bordelais ont pris sur le fait une protéine aidant les cellules à devenir cancéreuses. Anormalement sécrétée, elle ne participe plus à la fabrication d’autres protéines mais favorise la formation de tumeurs. Explication d'une découverte aux perspectives plus que prometteuses.

  • 29/06/2016

L’action d’AGR2 est mise en évidence par des chercheurs bordelais* L’action d’AGR2 est mise en évidence par des chercheurs bordelais*

Une équipe de l’unité Inserm Action* spécialisée en cancérologie du poumon, avec à sa tête les chercheurs Delphine Fessart et Frederic Delom, s'est intéressée à une protéine portant le doux nom d’AGR2. Celle-ci est présente dans le réticulum endoplasmique, un compartiment de nos cellules qui ressemble grosso modo à un empilement de sacs bananes. Sa fonction ? Participer à l'élaboration des protéines. Avec ses consœurs, AGR2 leur donne une forme convenable, surveille les possibles couacs et détruit les exemplaires ratés. Une ouvrière essentielle à notre organisme !

Parallèlement, les prises de sang chez des patients atteints de cancers dits épithéliaux  - poumon, prostate, seins, foie, colon... – présentent de fortes quantités d’AGR2. Ceci signifie que la protéine s'échappe du réticulum, traverse la membrane de la cellule et se retrouve dans le sang. Utile, cette fugue ? C’est justement la question que les cancérologues se sont posés : savoir si AGR2 a une fonction particulière loin, si loin de son lieu de travail.

AGR2, un ami qui vous veut du bien ?

Pour y répondre, les chercheurs bordelais ont réalisé des organoïdes de bronches humaines, une première mondiale. Ce sont des bronches avec des alvéoles pulmonaires créées artificiellement, ex vivo comme on dit, à partir de cellules souches humaines. Ils introduisent durant leur création, dans leur milieu de culture, la protéine AGR2. Le résultat est stupéfiant : il ne se forme pas de belles bronches mais un tohu-bohu cellulaire monstre (*cf. photo de une, présentant des organoïdes sans AGR2 à gauche, avec à droite. Les noyaux des cellules apparaissent en bleu turquoise © publication eLife). En agissant sur leurs membranes, leur morphologie et l'expression de certaines de leurs protéines, AGR2 aide les cellules à se multiplier. Pire, elle favorise également leur cancérisation. On parle de protéine "pro-oncogénique" : elle ne "donne" pas le cancer, mais stimule son développement. En dehors du réticulum, la protéine traîtresse joue donc bien un rôle, très différent et fort peu louable. Si on veut l’en empêcher, tout bêtement, il faut savoir comment elle agit. A l’échelle du nanomètre.

Mise en évidence d’AGR2 dans le réticulum endoplasmique  par un anticorps spécifique couplé à un marqueur fluorescent

Mise en évidence d’AGR2 dans le réticulum endoplasmique
 

La morphologie du saboteur est étudiée à la loupe.

AGR2 est une protéine chaperon : sa fonction est d’accompagner d’autres protéines dans leur fabrication. Ce sont des zones bien précises, appelées sites actifs, qui interviennent dans les activités légales de notre ouvrière.  La question est alors de savoir si ce sont les mêmes sites qui lui permettent de commettre ses méfaits hors cellule ou s’il en existe d’autres. Pour y répondre, Leif Eriksson, un Suédois, a créé un modèle 3D de la protéine en localisant ces sites actifs. L'équipe Inserm d'Eric Chevet, à Rennes, a pu ainsi fabriquer des protéines mutantes possédant ou non ces sites. Nos cancérologues bordelais les ont alors introduits dans les cultures de bronches. La conclusion tombe : ce doit être un autre site qui intervient. Nouveau challenge : le découvrir. Car les perspectives derrière ces résultats tout juste publiés dans la revue internationale eLife sont importantes. En mesurant la quantité d’AGR2 dans le sang des patients, on peut espérer prédire l’évolution des cancers épithéliaux. Mieux : en connaissant le site actif néfaste, on pourrait même faire de la thérapie ciblée. On créerait un anticorps – une molécule bloquant le site en question – pour retarder le développement des tumeurs. Croisons donc les doigts pour que la chasse soit bonne.

*ACTION : Actions for onCogenesis understanding and Target Identification in Oncology

 

Yoann Frontout
Journaliste scientifique stagiaire
Direction de la communication

Références de la publication

Secretion of protein disulphide isomerase AGR2 confers tumorigenic properties. Delphine Fessart Charlotte Domblides Tony Avril Leif A Eriksson Hugues Begueret Raphael Pineau Camille Malrieux Nathalie Dugot-Senant Carlo Lucchesi Eric Chevet Frederic Delom.

Contacts scientifiques

Frédéric DELOM
Chercheur Inserm

Delphine FESSART
Chercheur Inserm